Die junge FBI-Anwärterin Clarice Starling befindet sich noch in der Ausbildung, als sie an einem besonders schwierigen Fall mitarbeiten muss. Das FBI ist auf der Jagd nach einem Serienmörder, der von den Boulevard-Medien „Buffalo Bill“ getauft wurde. Dieser hat bereits mehrere junge Frauen ermordet und Hautstücke der Opfer segmentartig abgezogen. Da die Ermittler unter Leitung von Jack Crawford keinen Schritt weiterkommen, entschließen sie sich zu einer ungewöhnlichen Taktik. Ausgerechnet der inhaftierte Serienmörder Hannibal Lecter, der mit Vorliebe die Innereien seiner Opfer verspeiste, soll ihnen bei der Aufklärung des aktuellen Falls helfen. Der Psychopath ist zwar einerseits hochgefährlich, aber als gelernter Psychiater hat er einen entscheidenden Vorteil gegenüber der Polizei. Er kann sich in die Gedanken des Täters hineinversetzen und seine nächsten Schritte erahnen.
Clarice besucht Hannibal in der von Dr. Frederick Chilton geleiteten Anstalt, dem Baltimore Forensic State Hospital. Dort wird Lecter in einer fensterlosen Zelle unter höchsten Sicherheitsvorkehrungen gefangengehalten.
Der kannibalistische Mörder zeigt sich nach einigem Zögern kooperativ, aber er stellt eine Bedingung. Für jede Information, die er Starling gibt, will er etwas Privates von ihr erfahren. Im Verlauf der in größeren Abständen mit Lecter geführten Gespräche wird deutlich, dass Clarice unter einem psychischen Trauma leidet. Als Kind verlor sie ihren Vater, der als Polizist bei einem Einsatz ums Leben kam. Danach lebte sie kurze Zeit auf dem Hof ihres Onkels, flüchtete aber. Denn dort gab es einen Schlachthof, und sie konnte es nicht ertragen, dass sie noch nicht einmal den Lämmern das Leben retten konnte. Nun hört Clarice die Lämmer manchmal immer noch „schreien“, wenn sie schlafen geht. Hannibal erkennt ihre Zwangslage und provoziert sie damit. Er unterstellt ihr, dass sie davon träume, mit der Verhaftung von „Buffalo Bill“ ihr Trauma zu überwinden, und dass dann die Lämmer anfangen zu schweigen. Im Verlauf der Gespräche zeigt sich, dass Lecter so etwas wie Sympathie für die aus kleinen Verhältnissen kommende, ehrgeizige und willensstarke FBI-Agentin empfindet.
Zwischen den beiden Protagonisten entwickelt sich ein psychologisches Duell auf hohem Niveau. Als Clarice bei der Sektion eines Mordopfers einen seltenen verpuppten Schmetterling (Acherontia) findet, der dort offensichtlich vom Täter platziert wurde, weist Lecter sie darauf hin, dass der Täter die eigene Identität hasse, sich nach Verwandlung in etwas Schönes sehne und wahrscheinlich eine Frau werden möchte.
Nachdem die Tochter einer Senatorin entführt wird, behauptet Lecter wahrheitswidrig, er kenne den Täter. Er verlangt bessere Haftbedingungen und eine Verlegung aus dem Forensic State Hospital. Die Senatorin lässt ihn nach Memphis bringen und bietet ihm an, seine Haftbedingungen zu verbessern, wenn er bei der Ergreifung des Täters helfe. Lecter wird im Gerichtsgebäude Tennessee Courthouse unter strengsten Sicherheitsvorkehrungen gefangengehalten. Dennoch gelingt ihm eine tollkühne Flucht, die zwei Polizisten, Mitarbeiter eines Notarztwagens und mehrere Touristen mit dem Leben bezahlen müssen. Lecter verschwindet unerkannt.
Clarice versucht mit Hilfe der Erinnerung an die Gespräche mit Lecter und einiger Notizen Lecters den Fall zu lösen. Lecter hatte ihr mitgeteilt, dass der Mörder begehren würde. Sie schließt daraufhin, dass der Mörder begonnen habe, etwas zu begehren, was er täglich gesehen habe, und fährt nach Belvedere, Ohio. Als sie die Familie des ersten Mordopfers besucht, versteht sie das Mordmotiv: Der Mörder entführt korpulente Frauen, lässt sie eine Zeit lang hungern, ermordet sie und zieht ihnen die Haut ab. Aus dieser Haut näht er sich ein Kleid, welches er tragen kann, da er sich danach sehnt, eine Frau zu sein. Clarice trifft bei ihren weiteren Ermittlungen auf einen Mann namens Jack Gordon aus dem Bekanntenkreis des ersten Mordopfers. Dieser introvertierte Schmetterlingsfreund heißt mit wirklichem Namen Jame Gumb und entpuppt sich als „Buffalo Bill“. In seinem dunklen Keller (in dem sich der Mörder mit einem Nachtsichtgerät orientiert) kommt es zum Showdown und Starling erschießt ihn in Notwehr. Sie befreit die Tochter der Senatorin, die in Gumbs Keller gefangengehalten wurde, und macht an der FBI-Akademie ihren Abschluss. Während der Abschlussfeier erhält sie einen überraschenden Anruf: Lecter meldet sich von der Karibikinsel Bimini, wo sich sein ehemaliger Gefängnisdirektor Dr. Frederick Chilton vor ihm versteckt hält. Er fragt Clarice, ob die Lämmer nun schweigen, und verabschiedet sich von ihr, während er Dr. Chilton aus der Ferne beobachtet, mit der doppeldeutigen Bemerkung:
“I do wish we could chat longer, but I'm having an old friend for dinner.”
„Zu gerne würde ich mit Ihnen noch plaudern, aber ich erwarte einen alten Freund zum Essen.“
Quelle: Wikipedia
Thema: Das Schweigen der Lämmer 
